Шнобелевская премия 2024 по физиологии

Шнобелевская премия 2024 по физиологии

Энтеральная вентиляция млекопитающих улучшает дыхательную недостаточность

кишечное дыхание у свиней

Улучшение гипоксии является наиболее важным элементом для улучшения дыхательной недостаточности. В частности, несколько уникальных видов не млекопитающих эволюционировали, чтобы адаптироваться и выживать в гипоксической среде, установив вспомогательные механизмы дыхания в органах, отличных от легких или жабр. Например, вьюны (Misgumus anguillicandatus), морские огурцы, Corydoras и Tetragnatha praedonia используют свои задние отделы кишечника для дыхания. Более ранние исследования в 1950-х и 1960-х годах изучали такие механизмы у людей и животных, но с весьма сомнительными результатами относительно дыхательных возможностей пищеварительных трактов млекопитающих, в основном через верхние органы желудочно-кишечного тракта.

Прямая кишка млекопитающих представляет собой полость тела, покрытую относительно тонким слоем слизистой оболочки, особенно вокруг анального канала, в которой обильный сосудистый дренаж становится возможным через геморроидальные сплетения, связанные как с портальным, так и с системным кровообращением. Таким образом, интраанально вводимые препараты могут быть легко введены и быстро всасываться в области прямой кишки. Из-за таких анатомических особенностей мы предположили, что дистальный отдел кишечника млекопитающих обеспечивает эффективный просветный доступ к подслизистым кровеносным сосудам для потенциального газообмена.

Тоёфуми Ф. Чен-Ёсикава (Toyofumi F. Chen-Yoshikawa)

Недавний анализ секвенирования РНК (РНК-секвенирование) различных стадий развития задней части кишечника M. anguillicaudatus выявил существование генных сигнатур, тесно связанных с приобретением функции кишечного дыхания воздухом, таких как повышение регуляции васкуляризации (VEGFA, SPON1B) и воспаления слизистой оболочки (ANXA1), а также снижение окислительного фосфорилирования (GDH). Аналогичные изменения экспрессии генов в дистальном отделе кишечника мыши наблюдались при оценке гомологов мыши Vegfa, Spon1, Anxa1 и Glud1 с помощью g-EVA.

Ёсуке Ёнеяма (Yosuke Yoneyama)

Вьюны обычно используют бронхиальное дыхание в стандартных оксигенированных средах, но в гипоксических средах они переключают заднюю часть своего кишечника на место вспомогательного дыхания для выживания. Живя в условиях длительной гипоксии, вьюны и другие виды преобразуют свои кишечные пищеварительные функции в кишечное дыхание путем модификации генов транспортеров и васкуляризации, а также укрепляют свои антиоксидантные системы и иммунную защиту. Выяснение дальнейших физиологических особенностей и молекулярных сигнатур позволит максимально повысить эффективность оксигенации в кишечнике.

Эйдзи Кобаяши (Eiji Kobayashi)

Вдохновленные водными организмами, мы использовали механизмы кишечной вентиляции у нескольких видов млекопитающих. Мыши C57BL/6J приобретены в SLC (Сидзуока, Япония). Микро-свиньи приобретены в Fuji Micra Inc. (Сидзуока, Япония). Весь уход за животными и эксперименты проводились в соответствии с институциональными и национальными рекомендациями (Министерство образования, культуры, спорта, науки и технологий Японии). Эксперименты на свиньях проводились в лаборатории Hamri Co., Ltd. (Ибараки, Япония).

Хироши Дате (Hiroshi Date)

Разработали систему вентиляции кишечного газа (g-EVA) с прямым введением чистого кислорода в толстый кишечник и систему вентиляции кишечника жидкостью (l-EVA) с жидкими перфторхимикатами. Два различных режима EVA были исследованы в экспериментальной модели дыхательной недостаточности: интраректальная вентиляция кислородом O2 (g-EVA) или жидкостная вентиляция (l-EVA) с оксигенированным перфторуглеродом. После индукции дыхательной недостаточности 1-го типа мы проанализировали эффективность g-EVA и I-EVA у мышей и свиней, а затем провели доклинический анализ безопасности у крыс.

Таканори Такебе (Takanori Takebe)

Использование перфторхимикатов обнадеживает в отношении клинического перевода, поскольку многочисленные клинические исследования с различными методами доставки подчеркивают безопасные и переносимые особенности у пациентов. Например, когда эмульгированная форма перфторхимикатов вводилась непосредственно в кровеносные сосуды или дыхательные пути, сообщалось об относительно скромных побочных эффектах, включая повышение артериального давления и повреждение органов. Уровень артериальной оксигенации, если масштабировать его для применения у человека, вероятно, достаточен для облегчения состояния пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью. Введение 200–400 мл PFD свиньям весом 10–20 кг улучшило PaO2 на 13 мм рт. ст. (с 57,2 до 70,8 мм рт. ст.) и SaO2 на 7% (с 84% до 91%). Используя формулу для содержания O2 (CaO2 = 1,34 x Hb x SaO2 + 0,003 x PaO2), рассчитывается, что 13,1 мл растворенного O2 будет поглощено через энтеральную вентиляцию.

Предполагая, что у пациента весом 60 кг такая же эффективность газообмена по EVA, доставка 38,6 мл O2 приведет к улучшению SaO2 на 5% и PaO2 на 10–20 мм рт. ст. Поскольку PFD, используемый в этом исследовании, имеет растворимость O2 50 мл/дл, воздействие предполагаемого 600–1200 мл O2-PFD потенциально обеспечивает спасительную оксигенацию, в то время как есть дополнительные возможности для повышения эффективности газообмена. Также стоит отметить, что в l-EVA применяется гораздо меньшее количество по сравнению с использованием 1800 мл (30 мл/кг) при общей жидкостной вентиляции через легкие. Учитывая, что в нашем доклиническом исследовании не было выявлено никаких очевидных токсических явлений, по крайней мере в течение короткого периода времени, потенциальные показания l-EVA будут включать пациентов, которым может быть полезна немедленная поддержка оксигенации, такая как приступы бронхиальной астмы, стеноз дыхательных путей, неонатальная асфиксия и острая дыхательная недостаточность.

Результаты. Было показано, что как интраректальная подача газа O2, так и оксигенированная жидкость обеспечивают жизненно важное спасение экспериментальных моделей дыхательной недостаточности, улучшая выживаемость, поведение и системный уровень O2. Исследование на моделях грызунов и свиней подтвердило переносимость и повторяемость свойств процедуры l-EVA, подобной клизме, без серьезных признаков осложнений.

Выводы. EVA доказала свою эффективность у млекопитающих, так как она насыщала кислородом системный кровоток и улучшала дыхательную недостаточность. Благодаря доказанной безопасности перфторхимикатов в клиниках, EVA потенциально обеспечивает вспомогательное средство оксигенации для пациентов в условиях респираторного дистресса. Совокупные доказательства указывают на то, что эффективный газообмен через интраректальный путь может быть возможен как при использовании протоколов g-EVA, так и l-EVA на терапевтическом уровне.

За открытие того, что многие млекопитающие способны дышать через анус, Рё Окабэ, Тоёфуми Ф. Чен-Ёсикава, Ёсуке Ёнеяма, Юхэй Ёкояма, Сатона Танака, Акихико Ёсидзава, Венди Л. Томпсон, Гокул Каннан, Эйдзи Кобаяши, Хироши Дате, Таканори Такебе, Япония, вручена Шнобелевская премия 2024 по физиологии.

Рё Окабэ (Ryo Okabe), Тоёфуми Ф. Чен-Ёсикава (Toyofumi F. Chen-Yoshikawa), Ёсуке Ёнеяма (Yosuke Yoneyama), Юхэй Ёкояма (Yuhei Yokoyama), Сатона Танака (Satona Tanaka), Акихико Ёсидзава (Akihiko Yoshizawa), Венди Л. Томпсон (Wendy L. Thompson), Гокул Каннан (Gokul Kannan), Эйдзи Кобаяши (Eiji Kobayashi), Хироши Дате (Hiroshi Date), Таканори Такебе (Takanori Takebe), Япония, США, "Энтеральная вентиляция млекопитающих улучшает дыхательную недостаточность", Med, т. 2, 11 июня 2021 г., стр. 1–11.